さまざまな原因から皮膚や粘膜に出現する、「多形紅斑（多形滲出性紅斑）」とは？

※本記事はスウェーデンの先進歯科医療に関する研究論文等を翻訳してご紹介しています。

原因は何！？この症状が口腔内に起こる状況と治療法、正しい診断のための要因を見つける

多形滲出性紅斑は、さまざまな原因により起こる免疫アレルギー反応です。ウィルス感染が多いと言われていますが、薬剤や食べ物でも起こる可能性があるようです。
また、口腔内で起こる場合は重症であるともいわれているこの症状の原因や治療方法には何があるのでしょうか。

多形紅斑（多形滲出性紅斑、erythema multiforme；EM）異常な過敏症反応であり、口腔内に現れる水疱性疾患のグループに属し、皮膚や他の粘膜にも影響を及ぼすことがあります。多くの場合、この状態は、喉の痛み、リンパ節の腫れ、軽度の発熱やインフルエンザのような症状などを伴う呼吸器感染症から始まります。倦怠感や頭痛が起こることもあります。皮膚や口腔粘膜など1つの部位のみが冒される場合はEM minorと呼ばれ、皮膚や粘膜（口腔粘膜、鼻粘膜、性器粘膜）など複数の部位が冒される場合はEM majorと呼ばれます。口腔のみが侵される場合は、oral EMと呼びます。EM症例の約70％では、口腔粘膜に発赤から水疱、潰瘍、びらんまでの臨床像を呈する病変が生じ、最も重篤な症例では広範な上皮壊死に至ります。再発する場合は再発性多形紅斑と呼ばれます。

スティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）は、以前はEMの重症型として分類され、皮膚や粘膜の病変に加えて、結膜炎や亀頭炎/膣炎も含まれていました。しかし現在では、EMと多くの類似点を有するが、通常は薬物反応によって引き起こされる別個の疾患と考えられています。粘膜の症状は似ていますが、皮膚の変化は異なります。中毒性表皮壊死症 (TEN) は SJS の最も深刻な形態であり、皮膚の薬物反応によって引き起こされ、表皮の全層が壊死と拒絶反応を起こします。世界中の文献に記載されている TEN の症例はごくわずかです。

このファクトシートでは、今後、多形性紅斑 (EM) のみの説明となります。

有病率

EMは非常にまれな病気で、スウェーデンの人口100万人あたり毎年5～10人が罹患しています。 EM は非常に苦痛であり、多くの場合、歯科と医療の間の学際的な協力が必要です。通常、20～40歳の健康な男性が罹患することが多いですが、免疫抑制患者、HIV患者、全身性エリテマトーデス（SLE）患者、化学療法や放射線療法を受けている患者にも発症することがあります。

原因

EMは、ウイルス（単純ヘルペス1型（HSV-1）、2型（HSV-2）、水痘、サイトメガロウイルス、エプスタイン・バーウイルス（EBV）、アデノウイルス、エンテロウイルス、インフルエンザウイルス、肝炎ウイルス、HIVなど）や薬剤（サルファ剤、フェニトイン、バルビツール酸系薬剤、NSAID（非ステロイド性抗炎症薬）、アロプリノールなど）によって引き起こされることがありますが、その割合は10%未満です。肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）、結核菌（Mycobacterium tuberculosis）などの細菌や、ある種の真菌、寄生虫は、口腔症状のみであれば、EM ffaの原因になり得ます。症例の50%もの割合で、病因を見つけることができません。ストレス、内分泌疾患、自己免疫疾患（IBD、サルコイドーシス、SLEなど）、食品添加物（安息香酸など）に対する過敏症も重要な要因である可能性があります。妊娠および遺伝的素因もEMのリスクを高める可能性があります。口腔粘膜の変化がウイルスまたは薬剤によって引き起こされた場合、それらは曝露から約5～15日後に始まります。COVID-19に関する研究では、ウイルスまたはその後の治療がEM altを誘発する可能性が高いことが示されています。EM様症状を引き起こしやすいことが明らかになっています。しかし、どのような関連があるかはまだ不明です。

病因

病理学的メカニズムはまだ不明ですが、EM は、免疫系が微生物または薬物からの抗原に反応し、複雑な細胞傷害性免疫反応を引き起こす T 細胞媒介性の過敏反応であると思われます。

症状

非常に痛みを伴う病変は口腔内に限定されることが多いのですが、皮膚の関与が発生します。患者はしばしば激しい痛みに悩まされますが、口腔粘膜に潰瘍や痂皮が形成される前に治療を受ける時間がないことが多く、診断が困難になることがあります。急性型では、皮膚・粘膜症状の数日前に、びまん性関節痛および／または微熱の形で症状が始まります。EM majorでは、数時間から数日以内に浮腫や紅斑を伴う皮膚の変化が現れ、より深刻なケースでは、水疱、亀裂、潰瘍が生じます。数日後、口腔症状が現れ、症状の発症から最大 10 日間、新しい皮膚病変が形成されます。

臨床所見

EM は、皮膚や粘膜の赤みを伴う自己限定的な軽度の症状から、皮膚や粘膜の大部分が関与する広範な上皮壊死を伴う治療を必要とする重度の症状まで、臨床的にさまざまです。皮膚上の一次病変は、約1～2cm の浮腫/赤みとして見られ、中心部に水疱を形成し、これが破裂して潰瘍を形成します。この病変は非常に特徴的で、明確に定義され、手のひら、足の裏、腕、脚に生じ、左右対称に分布する青紫色と丸い形から 「標的様病変」または 「虹彩病変」と呼ばれます。肌の顔、首、体幹はめったに影響を受けません。口腔病変は、発赤、水疱、潰瘍を伴う皮膚と同じ段階を経て、唇と舌の近くに局在しますが、頬、口蓋、咽頭にも影響を与える可能性があります。潰瘍は、フィブリンで覆われた大きな創傷面を形成する可能性があります。ひび割れや痂皮の形成を伴う唇の腫れが一般的です。

鑑別診断

粘膜類天疱瘡や類天疱瘡などの他の水疱性の疾患も考慮すべきです。口腔扁平苔癬 (OLP) の一部の形態でさえ EM に似ている場合がありますが、EM では、ほとんどの形態のOLPの特徴である網状組織は全く認められません。また、単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1）も除外しなければなりません。

検査

特定の診断検査はないため、既往歴と臨床像は EM の調査の重要な部分です。感染、投薬、EM既往症など、何らかの引き金があったかどうかを調べることが重要です。ッピングに代わるPCRによるウイルスサンプルで培養を行う必要があります。重症例、再発例、複雑な症例で陰性の結果が得られた場合、血清検査を使用して抗体を検出し、患者がヘルペスなどにさらされていないかどうかを調べることが適切な場合があります。生検は鑑別診断の指針となる可能性があり、通常の染色と免疫蛍光法 (IF) の両方で口腔粘膜から生検を行うことが適切な場合があります。皮膚病変については、皮膚生検が必要になることが多いため、皮膚科医が関与する必要があります。重症例では、より包括的な身体診察が必要な場合もあります。

治療

未治療の EM minorは1～4週間後に自然治癒しますが、再発が数か月後に起こる可能性があり、病気の最初の発症から1～2年後に起こることがあります。再発は数年間続くことがあります。再発の度に重症度は増加します。EM majorは、病気の期間が長く（6週間以上）、食べたり、飲んだり、話したりすることが非常に困難であり、二次感染のリスクを伴う口腔衛生を良好に保つことは患者にとってより苦痛を伴うため、治療が必要です。引き金となる要因を見つけることができれば、特定の薬剤や特定の感染症を治療するなど、それを排除することが重要です。

鎮痛のためには表面麻酔薬と鎮痛薬が重要であり、症状が非常に強い場合には、入院により点滴、液体栄養剤、その他の軟らかい食物を患者に与えることが必要となる場合があります。局所および全身ステロイド治療の両方が適切である可能性があり、例えば、局所治療にはプロピオン酸クロベタゾール 0.025%、全身治療にはプレドニゾロンが使用されます。場合によっては、他の全身性免疫抑制剤も重要です。ウイルスの病因では、抗ウイルス治療が重要です。二次感染は抗生物質で治療されます。最も重症の場合は入院が必要です。正しい診断と治療により、患者は通常10～15日以内に完全に治癒します。重度の再発を繰り返す場合や治療が困難な持続性のEMの場合は、白血病やリンパ腫、固形臓器のがんなどの悪性腫瘍に関する検査を考慮する必要があります。

鎮静剤

局所鎮痛剤

• Andolex® (ベンジダミン塩酸塩) 1.5mg/ml

• 成人および12歳以上の小児：必要に応じて1.5～3時間ごとに15mlをうがいをするか、鎮痛効果が得られるまで約30秒間うがいをする。溶液は飲み込まず、吐き出す。口腔粘膜の炎症には必要に応じて使用する。この製剤は12歳未満の小児には投与しないこと。

• オーラルクリーナーAPLマウスウォッシュ中のリドカイン塩酸塩5mg/ml

• 成人：口腔粘膜の痛みには、必要に応じて5～10mlを経口ですすぐ。1分間すすぎ、吐き出す。飲み込まないこと。最大量140ml/日。
• 小児：1回のスプレーは、洗口液約0.6mlとリドカイン3mgに相当する。最大投与量は1.5mg/kgで、1時間に1回。

• リドカイン APL 経口ペースト 5%

• 成人：痛みがある場合は、傷口に薄く塗る。1日の最大投与量：経口ペースト8g、リドカイン400mgに相当。1回あたりの最大投与量：経口ペーストの場合、4g。小豆大のペースト1口は約0.1gで、リドカイン5mgに相当する。
• 3歳以上の小児：必要に応じて、傷口に薄く塗る。1日の最大投与量：経口ペースト0.06g/kg体重、リドカイン3mg/kg体重に相当（1日あたり経口ペースト1.2g、体重20kgの小児ではリドカイン60mgに相当）。重篤な副作用のリスクがあるため、この製剤は3歳未満の小児には使用しないこと。

• キシロカイン皮膚スプレー 10mg/回

• 成人および12歳以上の小児：1日1～20回、粘膜にスプレーして痛みを和らげる。
• 12歳未満の小児：用量は 3 mg/kg を超えないこと(体重20kgの子供の場合、6回のスプレー)。

全身鎮痛薬

• パラセタモール

• 成人および12歳以上の小児：4～6時間ごとに1～2 錠、1日4回まで。最大用量:4000mg/日。
• 12歳未満の小児：小児（乳幼児を含む）の投与量は、体重1kgあたり10～15mgを4～6時間おきに1日4回まで。1日最大投与量:60mg/kg 体重。患者の保護者は、高熱、感染の徴候、または治療の2日以上後に症状が続く場合は、医師に連絡するようにアドバイスする。

• イブプロフェン（NSAID）

• 成人および12歳以上の小児：200～400mgを1日1回または3～4回服用するが、1日1200mgを超えてはならない。
• 12歳未満の小児：体重42kgまでの1kgあたりの用量。イブプロフェンとして1回5～7.5mg/kg体重、または1日20～30mg/kg。最大1日4回まで、6時間ごとに投与する。6ヵ月未満または体重7kg未満の子どもには投与しない。この薬の必要性が3日以上続く場合、または症状が悪化する場合は、医師の診断を受ける。

• ナプロキセン（ NSAID ）

• 成人および12歳以上の小児：朝晩250～500mg、1日最大1,000mg。 12歳未満の子供には与えないこと。

• モルヒネメダ

• 口腔粘膜の疼痛には、5～10mgを4～6時間ごとに投与する。これで十分な鎮痛効果が得られない場合は、1回10～30mg、1日4～6回に増量するか、例外的な場合にはさらに増量する。投与間隔は4～6時間。

抗菌製剤

• クロルヘキシジン、例）パロエックスリンスおよび/またはゲル。

抗ウイルス剤

• 単純ヘルペス（単純疱疹）の場合、 バラシクロビル（500mg×2、5日間）またはアシクロビル（200mg×5、5～10日間）を投与する。外用抗ウイルス薬としては、ゾビラックスクリーム、ベクタビルクリーム、アンチクリームが使用される。
• 場合によっては、帯状疱疹/水痘帯状疱疹にバラシクロビルを投与（1000mg×3、7日間）するか、アシクロビル（800mg×5（約4時間ごと）、7日間）する必要がある。

口腔衛生のルーチン

• 朝晩、患者が口をすすぐことができるようになるまで、生理食塩水と洗口綿棒ですすぐ。
• 朝晩、患者が非常に柔らかい歯ブラシで歯を磨けるようになるまで、パロエキスですすぐ。
• 患者が通常の口腔衛生に戻れるようになるまで、無香料のプロキシデント歯磨き粉（黄色）を非常に柔らかい歯ブラシで使用する。
• ワセリン、デクバール、プロキシデントリップクリームまたは他の潤滑性リップクリームで唇を滑らかにする。

ステロイド

• 局所

• プロピオン酸クロベタゾール0.025％APL、経口ゲル。

• 全身

• 例）プレドニゾロン：0.5～1mg/kg/日、その後7～10日間かけて漸減。

EMの重症例では、脱水を治療し、栄養補給を確実にし、痛みを和らげ、炎症を治療するために、入院が適切な場合がある。二次感染。

参考文献

EAOM ハンドブック初版、 https: //eaom.eu/wp-content/uploads/2020/08/EAOM-Handbook.pdf?v=f003c44deab6
Mattsson U、Bäckman K. 理論と実践における口腔医学。 Gothia fortbildning AB. 2016年。
Odell E W. Cawson’s Essentials of Oral Pathology and Oral Medicine、第9 版、エルゼビア、2017 年。
Wissem H、Tarel B. 多形性紅斑。 In: StatPearls [インターネット].トレジャー アイランド (フロリダ州): StatPearls パブリッシング。 2021年1月2020 年 8 月 15 日。
Br J 口腔マキシロファク外科。 2008 年 3 月;46(2):90-5.口腔粘膜疾患：多形紅斑。スカリー C、バガンJ
Anaya-Saavedra G、COVID-19 に付随および関連する口頭症状: 明らかなことを見落としている。口腔疾患。 2021;00:1-3。

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