的確な判断が左右する、経口薬による口腔内の副作用とは
最悪は死に至る…薬による口腔内の影響と早急な診断による処置の重要性
予防や改善のための薬の服用でも、副作用による重篤な問題が発生してしまっては元も子もありません。
私たち個人が勝手な判断により使用することや逆に中断してしまうことももちろんですが、医師の専門的な知識による診断と処方もとても重要です。また、患者と医師とのコミュニケーションによる正確な状況の共有も重要となってくるでしょう。
経口薬の副作用に関する知識が不足しています。これは主に歯科医師による報告が不十分なためです。歯科医師も医師も、口腔内の反応が薬物療法に関係していることを理解し、できるだけ早く適切な処置をとることが重要です。また、重篤な副作用が報告されていることも重要です。そうすることで、薬物治療に関する新たな経験を収集し、将来の患者のサポートに役立てることができます。
このファクトシートでは、口腔内の薬の副作用が定義されています。また、薬の副作用を報告する際の進め方についても説明します。
薬の副作用とは
薬物の副作用は、WHO (世界保健機関) によって、疾患の治療、予防、診断、または生理機能を変化させるために医薬品を通常使用する際に生じる、望ましくない反応と定義されています。
欧州医薬品庁では、副作用は「医薬品に対する有害で意図しない反応」と定義されています (「(EU 指令 2010/84 および LVFS 2012:14)。深刻な副作用は、次のように具体的に定義されています。死に至る、生命を脅かす、入院または長期入院を必要とする、永続的または深刻な活動制限または機能障害を引き起こす、または先天性の奇形や欠損を表すものと定義されています。スウェーデンでは、報告された副作用はスウェーデン医薬品庁によって記録され、EUの共通データベースに接続され、WHOの世界的な副作用報告作業とリンクしています。
医薬品の副作用は基本的に他のすべての医薬品と同様であり、自然療法を含むすべての医薬品には副作用があります。個人によっては、通常の薬の量が多すぎて副作用を引き起こすこともあります。これは例えば、遺伝的変異、患者の年齢（小児と高齢者では必要量が異なることが多いため）、病気の臓器（通常、薬の代謝と排泄を担う腎臓と肝臓）、または他の薬物による場合があります。
子供では、成人とは異なる薬物反応が見られることがあります。これは、体質、臓器機能、免疫システムの発達が大人とは異なるためです。
副作用は高齢者ほど頻繁に起こります。これは、高齢者は薬物の排出が著しく遅く、それ自体が過剰摂取につながる可能性があるためです。また、高齢者は筋肉量が少なく、脂肪が比較的多いため、薬物の分布量が変化する可能性があります。多くの場合、高齢者は複数の薬を併用するため（ポリファーマシー）、相互作用のリスクが高まります。
薬の副作用を報告する方法
LVFS 2012:14 § 19 によると、ヘルスケアの活動を行う人、つまり歯科医は、薬物の副作用が疑われるすべてのケースを直ちにスウェーデン医薬品庁に報告する必要があります。漢方薬や認可された製剤の副作用も報告する必要があります。ここで、次の 2 つの点に注意することが重要です。
- 薬の副作用の疑いがあるだけでも報告を行う義務があります。歯科治療では、本当に副作用があるかどうかを判断するために検査を行う必要はありません。
- 歯科医療では、確認された副作用の疑いをすべて報告しなければなりません。つまり、歯科治療で使用される医薬品の副作用だけでなく、あらゆる種類の医薬品に対して疑われる副作用をすべて報告しなければなりません。多くの医薬品は、口腔内で有害または意図しない反応を引き起こす可能性があり、これらが歯科治療で指摘された場合でも、報告する必要があります。
副作用の報告は、スウェーデン医薬品庁（Swedish Medicines Agency）が作成した書式を用いて行われています。この書式はスウェーデン医薬品庁のウェブサイトに掲載されています。また、FASSのウェブサイト、ストックホルム県議会のJanusinfo、いくつかの製薬団体のウェブサイト、このファクトシート、さまざまな医療提供者のウェブサイトにもリンクが貼られています。
レポートは電子的に提出する必要があります。別の方法でレポートを提出できるのは、例外的な場合のみです。
どちらの形式を使用する場合でも、同じ方法で行います。
- 書式には、誰からの報告であり、誰が患者であるか、入手可能な情報を記入する。
- 反応自体の簡単な説明。
- 疑われる薬剤に関する情報（可能であれば、投与量、投与期間など）。
- 他の薬に関する情報。
- 反応自体の写真（該当する場合）と患者の医療記録のプリントアウトを添付する。
- その後、書式は電子的に送信される。
すべての情報は、絶対的な守秘義務をもって取り扱われます。必要に応じて、スウェーデン医薬品庁は医療提供者から追加情報を入手します。
異常な副作用や新薬の副作用を報告することは特に重要です。後者は通常、「拡張監視」の対象となる EU の医薬品リストに載っています。添付文書に黒三角▼の記載があります。古い医薬品の場合でも、長期にわたる監視の対象となることがあります。
治療を行う歯科医師として、問題の反応が医薬品の副作用であることを調査または立証する必要はないことを明確にすることが重要です。この評価は医療機器庁によって行われます。
経口薬の副作用
口腔内での薬物の副作用に関する知識は限られており、これは歯科医が副作用を報告していないことも一因です。 2020 年には、7,999 件の副作用が疑われる報告がありました。 2009 年以降、消費者の報告は着実に増加しています。副作用報告の 62% は医療機関から、38% は消費者からのものでした。報告された副作用のうち、40.1% (3270) が重篤な副作用と評価され、そのうち 42 は歯科に起因していました。
薬の副作用の報告が少ないことは、口腔内の反応の管理について議論する際に知識ベースが不十分なことが多いことを意味しています。私たちが口腔内の副作用の問題を認識できるようになるためには、歯科に携わる人々が副作用の報告を大幅に改善することが重要です。
副作用の例
歯肉過形成
歯肉過形成は、フェニトインを含む抗てんかん薬（フェナントイン® 、エパヌチン、およびレヒダン®）による投薬、 シクロスポリンによる免疫抑制薬（シクロスポリンIVAX® 、シコーリン®、サンディミュンおよびサンディミュン ネオーラル® ）の一般的な副作用として報告されています。
一般的な血圧薬であるカルシウム遮断薬 ( フェロジピンやアムロジピンなど) については、非常にまれなものから一部の製剤についてはまったく記載されていないものまで、副作用として FASS に記載されています。おそらく報告されていない症例も多いでしょう。歯肉過形成は中等度から重度のものまであり、歯を失うリスクを高めます。
唾液分泌低下
口渇は、多数の薬物、特に抗コリン作用または抗ヒスタミン作用を有する薬物の一般的な副作用として見られます。
薬物グループの中で言及することができます：
- 抗うつ薬（特に三環系）
- 抗精神病薬
- 食欲抑制剤
- 抗ヒスタミン剤（アレルギー治療用）
- プロテアーゼ阻害剤（抗レトロウイルス薬・抗ウイルス薬）
- オピオイド鎮痛薬（特にトラマドール）
- 泌尿器科用薬（特に失禁、尿意切迫、前立腺肥大症の治療薬）
- 高血圧治療薬（特に利尿薬）
- スペリドン ( Risperdal ® )などの特定の神経遮断薬
不安症やうつ病の患者は、投薬を受けていなくても、また客観的な唾液分泌の低下がなくても、口渇を訴えることがあることを覚えておくことが重要です。
唾液分泌低下 は、客観的に測定された唾液分泌の減少に使用されますが、口腔乾燥症は、主観的に認識されるドライマウスに使用される用語です。
口腔乾燥症は、関与する薬に関係なく、患者が服用している薬の数に関連している可能性があることが示されています。FASS では、一般的な副作用として口渇を挙げている製剤が多すぎます。
唾液分泌過多
一部の薬は唾液分泌を増加させます。この副作用は、コリンエステラーゼ阻害剤（重症筋無力症など）を含む投薬で見られます。
製剤の例としては、 Mestinon® 、 Mytelase®およびNeostigmin®があります。
クロザピン ( Clozapine®およびLeponex® ) などの特定の神経弛緩薬は、顕著な唾液分泌過多を引き起こす可能性があります。
唾液腺の腫れや痛み
一部の薬は、腫れや痛みの形で唾液腺からの症状を引き起こす可能性があります。
これには、クロニジン（ Catapresan® ）などの高血圧治療薬や特定の細胞増殖抑制剤が含まれます。
唾液の色
リファンピシンまたはリファブチンによる結核の治療後、唾液が赤く変色することがあります。
唾液の変色は、パーキンソン病の治療薬（Madopark®、Sinemet®、Stalevo®など）の服用後にも起こることがあります。
味覚障害
多くの薬が味覚に影響を与える可能性があります。これは、口腔内の局所的なメカニズムが原因である可能性がありますが、中枢性の影響が原因である可能性が高いです。
薬の例：
- 多くの細胞増殖抑制剤
- 降圧剤（ACE阻害薬など）
- 抗甲状腺薬
- 抗リウマチ薬（ミオクリシン）
- 筋弛緩剤（バクロフェン）
- 抗生物質（アジスロマイシン、 クラリスロマイシン、 メトロニダゾール、 アズトレオナム）
- クロルヘキシジン
真菌感染症とウイルスの再活性化
感染に対する防御機能が低下していたり、口腔内が乾燥していたりすると、常に口腔カンジダ症のリスクが発生します。抗生物質によって口腔内の正常な細菌叢が損なわれている場合も同様です。そのため、抗生物質、細胞増殖抑制剤、ステロイド、その他の免疫抑制剤などの薬剤は、口腔真菌感染を助長する可能性があります。
特別な状況は、喘息およびCOPDの吸入ステロイドによる治療であり、口腔カンジダ症のリスクを軽減するために、正しく吸入し、その後水で口をすすぐことが重要です。(画像4を参照)
口腔乾燥症（ドライマウス）は口腔カンジダ症の素因となるため、副作用として口腔乾燥症を伴う薬も口腔内に真菌を引き起こす可能性があります。ポリファーマシー(多剤併用問題)は、薬の数が増えるとドライマウスのリスクが高まるため、カンジダ症の素因となります。
上記のように感染に対する防御機能が低下している場合、通常はヘルペスウイルス、HHSV1（ヒト単純ヘルペスウイルス1型＝口唇ヘルペス）やVZV（水痘帯状疱疹ウイルス＝水痘ウイルス）によってウイルスが再活性化することもあります。(画像5と6参照）。
口内炎および舌炎
さまざまな薬物治療により、口腔粘膜の非特異的な炎症である口内炎が発生することがあります。炎症が舌に及ぶと、舌炎と呼ばれます。
高血圧治療薬、特にACE阻害薬にはこの副作用があり、各種非ステロイド性抗炎症薬、細胞増殖阻害薬、免疫抑制薬（腎移植後のシロリムスなど）、抗リウマチ薬、ビグアナイド系薬剤（抗マラリア薬）、抗生物質、トリメトプリム/サルファ剤にもこの副作用があると報告されています。クロルヘキシジンでも、上皮の剥離により口内炎を引き起こす可能性があります。
潰瘍
口腔潰瘍は、細胞増殖阻害剤や免疫抑制剤による治療に関連して見られています。潰瘍は、ACE阻害剤、NSAIDs（特にインドメタシン）、ビグアナイド系薬剤、プロテアーゼ阻害剤、イマチニブ（Glivec®）との関連でも報告されています。
次亜塩素酸ナトリウム ( デーキン液：Dakin’s solution ) による根管洗浄後に、溶液が組織内に漏出した特殊な形態の創傷が報告されています。これにより、重度の痛みを伴う創傷が生じますが、その後治療を行わなくても約1ヵ月で治癒しました。
苔癬型組織反応
薬物反応について議論するとき、苔癬型組織反応は口内炎と潰瘍形成の中間に位置し、通常、同じ反応に3つすべてが含まれます。苔癬型組織反応の診断を確定するのは病理組織学的検査です。
このタイプの反応は、降圧剤（ACE阻害剤、β遮断剤）、抗マラリア薬、非ステロイド性抗炎症薬、スタチンなどの治療で起こります。
エッチングによる損傷
口腔内で局所的に使用される製剤において、エッチングによる損傷がより多く報告されていることは驚くべきことではありません。ここでは、さまざまなタイプのマウスウォッシュが上位を占めています。
しかし、全身使用を目的とした医薬品も口腔内でエッチングによる損傷を引き起こす可能性があります。これは通常、錠剤が放置され、意図したとおりに飲み込まれなかったことが原因です。
例えば、抗生物質、ASA、NSAIDs、鉄剤、スルホンアミド、ビスフォスフォネートなどが挙げられます。
色素沈着
特定の薬剤による治療に関連して、口腔粘膜の色素沈着の増加が見られることがあります。特定の血液悪性腫瘍に対して使用される薬剤であるグリベック®は、その一例です。抗生物質は、特にドライマウスに関連して、歯の表面の変色を引き起こすことがあり、後にブラッシングで落とすことができる変色を引き起こすことがあります。
エナメル質の石灰化中に投与された薬剤の中には、エナメル質の重度の変色・石灰化を引き起こす可能性があります。特にテトラサイクリンは、このような問題を引き起こすことが知られているため、8歳未満の子供には投与すべきではありません。
感覚障害
一部の薬物は、感覚異常および感覚鈍麻の両方の形で、口腔粘膜の感受性に障害を引き起こすことが報告されています。細胞増殖抑制剤（特にビンクリスチン、 オンコビン® ）、プロテアーゼ阻害剤、ラベタロール（ トランデート® ）などが挙げられます。
局所麻酔薬の注射後に感覚障害が起こるという報告もありますが、これは非常にまれな合併症と考えなければなりません。局所麻酔薬自体の影響です。
口腔内への局所麻酔薬の毎日の注射回数を考慮すると、これらの製剤は非常に安全であると考えられます。
顎骨壊死
近年、ビスフォスフォネート製剤に関連した顎骨壊死が最も頻繁に報告されている副作用です。にもかかわらず、多くの患者がこの事実をほとんど知らないでいます。これは、前述した歯科医師による副作用報告の欠点によるものです。これらの薬剤のうち最も一般的なものはビスフォスフォネート系薬剤ですが、医学的に関連性のある顎骨壊死を引き起こす可能性のある薬剤は他にもあります。これらの薬剤を使用する最も一般的な理由は、骨粗鬆症と特定の癌治療です。
この副作用は何年も前から知られていましたが、根本的なメカニズムは完全には理解されていません。a.顎骨の骨リモデリング率が高いこと、血管再生が抑制されるために血流が悪くなることと、いくつかの説があります。明らかに、局所感染が主要な役割を果たしています。薬剤性壊死のリスクは、顎骨の感染症や骨を損傷する処置 (抜歯など) が行われた場合に増加します。骨に損傷を与える処置を受けていないビスフォスフォネート製剤で治療された患者において、顎骨壊死の報告がいくつかあります。これらのいくつかは、合わない部分入れ歯などの骨や粘膜へのストレスと関係があると考えられています。
過去には、これらの壊死はONJ（顎骨壊死）と呼ばれていました。近年では、ARONJ（骨吸収抑制薬関連顎骨壊死）やMRONJ（薬剤関連顎骨壊死）といった新しい用語が導入され、MRONJは最も一般的に使用されている略称となっています。
すべてのビスフォスフォネート系薬剤は半減期が長く、20年に及ぶこともあります。ビスフォスフォネート系薬剤が治療の一部となる特定のがん治療では、ビスフォスフォネート系薬剤が大量に投与され、骨に蓄積する量が急速に増加します。これはおそらく、壊死が起こるリスクが低用量治療よりも大きい理由の 1 つです。
また、モノクローナル抗体であるデノスマブ（プロリア、XGEVA）やチロシンキナーゼ阻害剤などの他の薬も、医学的に関連した壊死を引き起こす可能性があります。これらの薬物は、ビスフォスフォネートよりもはるかに半減期が短いです。
顎骨以外の骨に壊死が発生したという報告はいくつかありますが、顎骨、そして主に下顎骨の歯槽骨が報告の大半を占めています。
顎骨壊死は、ビスフォスフォネート治療を受けている患者数に対して、これらの変化がどの程度一般的であるか不明であることを示す好例です。
ファクトシートのビスフォスフォネート誘発性顎骨壊死 (MRONJ)もお読みください。
参考文献
- 段階
- スウェーデン医薬品庁
- ヤヌス情報
- Larsson-Wexell-et-al-ONJ パート 1 および 2。薬物関連の顎骨壊死。歯科ジャーナル 12/2015
- ラーソン・ウェクセル。 「薬物関連の顎骨壊死についての知識を広める必要があります。」 2018;115:E394
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- 投薬関連の顎骨壊死に関する欧州タスクフォースのワークショップ。現在の課題。 Schiodt M、Otto S、Fedele S、Bedogni A、Nicolatou-Galitis O、Guggenberger R、他。経口ディス。 2019 年 7 月 20 日。 doi: 10.1111/odi.13160. [印刷前のEpub]
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