2024.3.29

骨粗鬆症やがん治療などの治療薬で起こる、細菌感染による壊死「薬剤関連顎骨壊死（ＭＲＯＮＪ）」とは

強い痛みで食事ができない、歯が抜け落ちてしまうなど…日常生活にも確実に支障をきたすこの病気の症状と治療方法

以前のテーマにあった薬による副作用と同様に、改善のための治療薬により、自身の身体に悪い影響を与えてしまうこともあります。
そのひとつが今回のテーマである、薬の副作用から、顎の骨が壊死してしまう病気「薬剤関連顎骨壊死(MRONJ（ムロンジェ）: Medication-Related OsteoNecrosis of the Jaw)」です。
このようなテーマでの記事が書かれる度に、いかに健康で毎日を過ごせるかということの大切さや、健康でいられることがいかに幸せであるかということを痛感するものです。

薬剤関連顎骨壊死（ＭＲＯＮＪ）は、主に骨組織や石灰化に作用する薬剤（ビスホスホネート系薬剤やデノスマブ）による治療に伴う合併症や臨床診断として知られています。骨を強化するための治療は、骨に関連する問題のリスクを軽減するために、破骨細胞の活性化に関連する悪性および良性の状態の両方を治療するために使用されます。乳がん、前立腺がん、肺がん、甲状腺がん、腎臓がんは、骨格に広がる可能性のあるがんの例であり（骨格転移）、ビスフォスフォネートとデノスマブで治療されます。骨髄腫は、放射線学的に骨転移に似た血液悪性腫瘍であり、骨髄腫治療の一環としてビスフォスフォネートとデノスマブで治療されます。高カルシウム血症は、血流中のカルシウムレベルが上昇し、体が過剰なカルシウムを取り除くことができない場合に発生する状態です。高カルシウム血症は、悪性腫瘍に関連する破骨細胞の活性化、いわゆる腫瘍誘発性の高カルシウム血症など、さまざまな背景を持つ可能性があり、ビスフォスフォネートとデノスマブで治療されます。ビスフォスフォネート系薬剤による術後補助療法は、腫瘍がリンパ節に転移しているが骨格には転移していない場合に、乳癌の腫瘍学的治療の一環として予防目的で使用されます。ビスフォスフォネートとデノスマブは、良性疾患、特に閉経後の骨粗鬆症、コルチコステロイドによる長期治療に関連する骨粗鬆症予防、および成人のパジェット病（Paget病）の治療にも使用されます。薬剤の投与量、投与間隔、および製剤の力価が異なることで、悪性および良性の状態の治療が異なりますが、2 つのグループ内での投与量、投与間隔、および効力にも違いがあります。

新しい抗がん剤であるチロシンキナーゼ阻害剤(プロテインキナーゼの一種)は、腫瘍細胞の細胞内で増殖刺激シグナルを阻害し、さまざまながんに対して承認されています。 2021 年、スウェーデンでは 9,000 人弱の人々がチロシンキナーゼ阻害剤で治療されました。現在、約 60 種類の医薬品が使用されており、スウェーデンの医療製品庁の特別な監督下にあります。 MRONJ は、これらの製剤の一部について、単独およびビスフォスフォネートおよびデノスマブとの併用で副作用として報告されています。

薬

ビスフォスフォネート

骨格内のヒドロキシルアパタイトに結合し、がん関連疾患や代謝性骨疾患の治療に有効な骨吸収抑制薬。この薬ががんの生存に影響を与えるかどうかは不明です。この治療は、骨折や痛みを軽減することにより、がん患者の生活の質にプラスの効果をもたらします。ビスフォスフォネートは、静脈内（点滴）、ゾレドロネート、および経口（錠剤）アレンドロネートで投与できます。

デノスマブ

破骨細胞の前駆細胞が破骨細胞に発達するのを防ぐタンパク質、RANKリガンド（RANKL）に結合するモノクローナル抗体製剤。この薬の半減期は約 28 日間ですが、骨密度への影響はさらに数か月続きます。デノスマブを中止すると、新たに獲得した骨密度が低下することが示されていますが、これが著しく発生する場合があるため、治療を中止することは適切ではありません。治療を一時停止するか、準備を中止する必要がある場合は、患者をビスフォスフォネートで治療して骨密度を「安定」させる必要があります。

デノスマブは、悪性疾患（XGEVA®）には月1回、良性疾患（Prolia®）には年2回皮下投与されます。

ロモソズマブ

骨折のリスクが高い閉経後の骨粗鬆症の治療を適応とするモノクローナル抗体製剤です。この抗体は、スクレロスチンに結合して阻害し、骨形成の増加と骨吸収の減少をもたらします。

ロモソズマブは、月に 1 回皮下投与されます ( Evenity® )。

チロシンキナーゼ阻害剤(プロテインキナーゼの一種)

一般名で語尾に「～マブ」や「～ニブ」が付くことが多い抗がん剤の比較的大きなグループ。スウェーデンの国立保健福祉委員会の薬剤統計によると、イマチニブ( Glivec®グリベック、旧Imatinib®旧イマチニブ )、パルボシクリブ ( Ibrance® イブランス)、イブルチニブ( Imbruvica® イムブルビカ) アカラブルチニブ( Calquence® カルケンス) は、スウェーデンで使用される最も一般的な製剤です。

チロシンキナーゼ阻害剤は経口投与（錠剤／1日量）されます。

症状と臨床所見

MRONJの定義

MRONJ は、以下の基準をすべて満たす臨床診断です。

骨吸収抑制薬の治療（ビスフォスフォネート、デノスマブ）、および/または分子標的治療薬（抗体、低分子）に現在または過去に暴露されたことがある。
頭頸部領域に露出した顎骨、または口腔内もしくは口腔外の瘻孔から探ることのできる骨が8週間以上存在する。
頭頸部領域または顎の悪性疾患に対する放射線療法（放射線治療）の既往がないこと。

最初は、MRONJ の症状はさまざまであり、同じ領域 (軟部組織および顎骨) に歯原性に起因する感染の背景 (根尖性歯周炎、歯周炎) を伴う残存歯または最近抜歯した歯がある場合、MRONJ の診断が難しい場合があります。多くの場合、患者は患部に軽度から中程度の不快感を感じます。しかし、二次的に、感染、炎症、局所的な腫れ、隔離、疣贅（ゆうぜい：いぼ）ができる、病的骨折により、中等度から重度の痛みが生じることがあります。
MRONJの5段階の分類は、下記をご参照ください。

MRONJ 診断コード (ICD-10) はK10.2とM87.1の両方です。

分類

リスクのある患者 – 破骨細胞の抑制剤で治療された患者。

骨壊死の臨床徴候なし、非特異的な臨床症状
感染の兆候がなく、臨床症状のない患者の露出した骨壊死
隆起の有無にかかわらず、領域の痛み、腫れ、赤みによる感染に関連する露出した骨壊死
疼痛および感染を伴う患者の骨の露出および壊死、および以下の徴候の 1 つまたは複数: 露出および壊死の骨が歯槽骨を超えてd vs上顎洞下縁または下顎底に達している、病的顎骨骨折、口腔外瘻、口腔洞/口鼻瘻

臨床所見

非特異的所見（顎のびまん性の不快感、患者にとって「説明しにくい」感覚）
瘻孔の開口部および歯茎または皮膚瘻孔を通しての顎骨の触診
露出した（目に見える）顎骨
壊死した骨の領域での歯肉の赤みと腫れ
チタン製インプラントに固定された歯の場合の歯茎の発赤と腫れ
化膿
膿疱の形成
MRONJ III期における主に下歯槽神経の感覚喪失
可動歯または歯が自宅で自然に脱落した場合の「空隙歯列」
顎骨骨折

画像 1：週1回のアレンドロン酸錠による治療を4年以上受けているMRONJ患者。全身的、局所的な危険因子はなし。36番歯は7ヶ月前に慎重に抜歯された。

a) 臨床像では、歯槽骨先端部36に瘻孔が認められ、瘻孔から歯槽骨を観察できる。
b) パノラマ写真では、抜歯から7ヵ月後の歯槽骨領域36がはっきりと確認でき、治癒が進行している兆候は見られない。根間隔壁は残っている。
c) CBCTにより破壊の程度が示され、領域36は頬側および舌側の骨圧迫体を伴う孤立した領域であることがわかる。

鑑別診断

慢性再発性多発性骨髄炎
感染した抜歯後の治癒の遅延
歯原性による破壊
不適合な義歯による擦過傷後の粘膜の外傷；全身麻酔または固形食のための挿管中の口腔粘膜の外傷
頭頸部の悪性変化;軟部組織または骨における原発腫瘍または転移
頭頸部の良性変化;骨形成線維腫、骨膜症、骨融解性病変（Brown腫瘍）

発生率と有病率

スカンジナビアでの 5 年間の研究では、デノスマブまたはゾレドロン酸で治療された 2,900 人のがん患者が追跡されました。 MRONJ は、デノスマブで治療された患者の 5.7%、ゾレドロン酸で治療された患者の 1.4%、および最初にゾレドロン酸で治療されてからデノスマブによる治療に切り替えられた患者の 6.6%、いわゆるスイッチ療法に影響を与えました。 MRONJに苦しむリスクは、ゾレドロン酸と比較してデノスマブで治療した場合にわずかに高く、これはいくつかの異なる研究で確認されています。

原発性乳がんに罹患した閉経後の女性は、術後補助化学療法（アジュバント化学療法：Adjuvant Chemotherapy）としてビスフォスフォネート製剤（ゾレドロン酸4 mg / mlを6か月ごとに3～5年間）で治療すると、乳がんの再発と死亡率が減少するということが報告されています。この患者群の発生率は不明です。

骨粗鬆症に対するビスフォスフォネートとデノスマブによる治療および骨粗鬆症の予防において、MRONJに罹患するリスクは低く、0.01〜0.1％です。局所的および全身的なリスク要因により、リスクは増加し、4 年間の治療後にはリスクが 2 倍になりました。

治療期間

MRONJ が発生する前に、破骨細胞の働きを阻害する薬による治療後に MRONJ を発症する骨粗鬆症患者の治療時間には大きなばらつきがあります。期間は 2 週間から 93 か月の間で変動し、平均値は 51.9 か月 ± 18 か月であることが報告されています。ゾレドロン酸の注入で治療された患者は、多くの場合、以前に経口ビスホスホネート製剤（アレンドロン酸、リセドロネートまたはイバンドロネート）で治療されています。ビスフォスフォネートはミネラルとの親和性が高く、ヒドロキシルアパタイトに結合します。経口または静脈内投与後に骨格に結合するビスフォスフォネートの量は、患者が治療を受けている疾患に応じて患者ごとに異なります。

経緯

MRONJが組織外傷と口腔内細菌叢の感染によって引き起こされるのか、それとも一次的な歯原性感染によってMRONJが発症し、局所的な外傷の結果として1本以上の抜歯が必要となるのかは、まだ明らかではありません。それが局所的な影響につながります。報告された症例の60％以上において、本疾患に罹患する前に、損傷歯の抜歯などのために歯科医院を受診していました。

付随する追加の病状

糖尿病、自己免疫疾患、肥満、透析治療を必要とする低血球数（Hb）および腎臓病、コルチコステロイドおよび抗血管新生薬による併用治療が危険因子であることが報告されています。

画像 2：前立腺癌のために 2年半 XGEVA 注射で治療された患者。右下顎からの非特異的な周期的な痛み。

a) パノラマ写真では、第4象限に3ユニットのブリッジがあり、歯47が支台歯となっているため、根管状況の把握が困難です。歯47の根管の判定根管が部分的に咬合しているため難しい。
b) 7ヵ月後の47番歯の根管。パノラマ写真では、歯47と周囲の歯槽骨を取り囲む大きな孤立部（3×4cm）が認められ、後方・上方に伸びており、分岐部の前縁から鉤突起までを含む。
c) 根管治療から7ヵ月後の47番歯。臨床像では、歯47の外側堤頂部（約1×1.5cm）に骨が露出している。

原因と危険因子

薬物関連の危険因子

破骨細胞の働きを阻害する薬による長期間の治療
高用量
他の抗がん剤や免疫抑制剤との併用治療

局所的な危険因子

MRONJは下顎に多く発生します。 MRONJの発症に関連する可能性があるのは、ほとんどの場合、抜歯、外科的抜歯、器具の調整、根管手術、歯周処置です。組織の取り扱いに関連した処置による不注意は、MRONJ を発症するリスクを高めます。

問題の領域の感染および炎症組織による歯原性感染症は、最大の局所的な危険因子です。破骨細胞の働きを阻害する薬で治療されている患者では、歯周炎、インプラント周囲炎/粘膜炎、根尖性歯周炎、および義歯による擦過傷が MRONJ を引き起こす可能性があります。

調査

既往歴

病歴聴取による通常の臨床検査に加えて、慎重な薬歴(薬剤服用歴)を取得することが特に重要です。ここでは、骨組織と石灰化に影響を与える薬物による進行中および以前の治療が、期間、用量、および製剤の選択に関して記録されます。患者ががんの治療を受けている場合、治療計画を立てる前に、これを評価することが重要です。

MRONJ が疑われる場合は、患者を顎顔面外科の専門医に紹介する必要があります。

放射線学的および臨床的調査

コーンビームCT（CBCT）またはコンピューター断層撮影法（CT）は補完的であり、多くの場合、MRONJの臨床像を確認し、顎骨の範囲と分布に関する情報、および感染やその他の病理が存在する場合は歯の説明を提供できる補完的な方法です。

PADおよび微生物学的調査

病歴の情報と臨床経過の評価に基づいて、患部から生検を行う必要がある場合があります。MRONJの患者が誤診され、代わりに悪性の診断を受けたという報告があります。

悪性腫瘍が疑われる患者の組織の生検は、SVF（標準化された治療方針）に従っていることを確認するために、専門クリニックで行わなければなりません。
PADの生検に関連して、進行中の抗生物質治療が効果的であることを確認するために耐性を決定するために、微生物学的サンプルを採取することが好ましい。

治療とフォローアップ

患者さんが自分の歯と定期的に向き合うことが大切です。良好な歯の状態と良好な口腔の健康を強く奨励する必要があります。

予防歯科における治療は、MRONJ を発症するリスクを軽減するための最も重要な手段の 1 つとして特定されています。

悪性腫瘍性疾患

高用量：がんと診断され、ゾレドロン酸またはデノスマブによる治療を開始する患者

歯と顎の臨床検査および放射線検査
破骨細胞による骨吸収を抑制する薬での治療を開始する前に、損傷歯をできるだけ早く抜歯する
多根歯は、歯槽骨壁への機械的影響を軽減するため、分離する必要がある
埋伏歯の抜歯後の慎重な創傷ケア（生理食塩水による十分な洗浄、肺胞内の肉芽組織の掻き取り、ソケット内の肉芽組織の掻き取り）
根尖性歯周炎（こんせんせいししゅうえん）に対する歯内治療は、抜歯よりも望ましい場合がある
義歯装用者にとって、義歯の適合性を確保することは重要である
歯科衛生士や歯科医師による予防歯科（う蝕・歯周炎）
セルフケアに関する情報と患者への指導とモチベーションアップ！
一般歯科医師と専門医との可能な限りの連携

高用量：がんと診断され、ゾレドロン酸またはデノスマブによる治療されている患者

口腔顎顔面外科専門医の在籍している医院での治療が必要。

可能であれば、歯槽骨整形手術は避ける
歯槽膿漏の外科手術を行う前に、術前約 1 ～ 2 週間に歯原性感染症の抗生物質治療の必要性を評価する必要がある
歯槽骨整形手術は、多根歯を分離し、歯を除去する際に歯槽の鋭い骨の端を丁寧に研磨しながら、できるだけ穏やかに行う必要がある
少なくとも2～3週間はそのままにしておける吸収性縫合糸でよく縫合する　注: バイクリル(VICRYL)は、7～10日で迅速に吸収されるので使用しないこと。
良好な口腔状態の維持。セルフケアに関する情報と患者への指導とモチベーションアップ！
患者に合わせた個別のアフターケア。症状がある場合-より頻繁に検診を受け、症状の原因（感染／炎症）を診断する。

良性疾患

低用量：良性疾患と診断され、ゾレドロン酸またはデノスマブによる治療を開始する患者

患者は、再検査を担当する一般歯科医と定期的に連絡を取る必要がある。一般歯科医に紹介された患者が治療を開始する前に歯の状態を評価する場合、次の点に従う。

歯と顎の臨床検査および放射線検査
破骨細胞による骨吸収を抑制する薬での治療を開始する前に、損傷歯をできるだけ早く抜歯する。可能な限り優しく抜歯する。
根尖性歯周炎（こんせんせいししゅうえん）に対する歯内治療は、抜歯よりも望ましい場合がある
義歯装用者にとって、義歯の適合性を確保することは重要である
歯科衛生士や歯科医師による予防歯科（う蝕・歯周炎）
セルフケアに関する情報と患者への指導とモチベーションアップ！

低用量：良性疾患と診断され、がんと診断され、ゾレドロン酸またはデノスマブによる治療されている患者

薬物治療が4年未満で、局所および/または全身の危険因子がない場合：

歯科医師や歯科衛生士による治療は通常通り行うことができます。患者には、歯槽骨手術後の治癒中の合併症のリスクは非常に低いことを患者に説明する必要があります。

4年以上の薬物治療、または局所および/または全身の危険因子を伴う場合：

歯科医師や歯科衛生士による治療は通常通り行うことができます。埋伏歯の抜歯などの歯槽骨手術が必要な場合は、手術経験のある病院の歯科医師／顎・口腔外科の専門医、または口腔顎顔面外科の専門医に相談する必要があります。

治療は十分に計画し、慎重かつ確実に行わなければなりません。歯原性感染症は抜歯前に抗生物質で治療する必要があります。

約 2 ～ 3 週間後に経過観察と治癒管理。

約 1 ～ 2 か月後にさらに経過観察と治癒管理。

患者がゾレドロン酸および/またはデノスマブで5年以上治療されている場合は、主治医に連絡して、骨疾患のフォローアップと治療計画について尋ねる必要があります。

薬剤関連顎骨壊死 (MRONJ)が疑われる場合

口腔顎顔面外科クリニックへの紹介。

上記の定義に従って診断が確立された場合にのみ、治療担当医師に MRONJ の存在を通知する必要があります。

MRONJが疑われる症状（赤み、腫れ、痛み）がある場合は、β-ラクタマーゼ（フェノキシメチルペニシリン）による治療が第一選択です。アレルギーの場合 – 専門医に相談。

長期にわたる断続的な治療を避けるため、計画的な治療計画を立て、開始した抗生物質治療を評価します。口腔顎顔面専門医と計画を立てます。

例えば、緩和治療を受けている患者の場合、治療の目標は、痛みを取り除き、軟組織と硬組織の感染を制御し、顎骨壊死の進行または発生を最小限に抑えることです。

大きさと範囲に応じて、専門のクリニックで除去する必要があります。

良好な口腔衛生を維持するための推奨ツール。できれば生理食塩水で毎日数回すすぐ。

症状のある部分の歯磨きは避ける。

CorsodylとHexidentでのマウスウォッシュは、2 日以上避ける。

患部の治癒には手術が必須であることを示唆する研究もありますが、特にステージ2および3では、手術のタイミング、感染管理、軟部組織の管理が結果に大きく影響します。

MRONJのリスクは治療期間が長くなるほど増加します。そのため、破骨細胞阻害薬による治療を中止した患者は、何年も経ってからMRONJを発症するリスクがあります。

参考文献

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